脂質(zhì)體藥物凍干（一）

脂質(zhì)體是由脂質(zhì)雙分子層組成的、內(nèi)部為水相的閉合囊泡，具有生物膜的功能和特性。自20世紀(jì)60 年代中期被命名以來，在推動(dòng)生物膜的研究進(jìn)展中，起著非常重要的作用，進(jìn)入20世紀(jì)70 年代，它開始作為藥物等多種分子的載休，嘗試用做臨床診斷、治療的研究。20世紀(jì)80年代它進(jìn)人了新型的生物工程領(lǐng)域，給市場(chǎng)提供了實(shí)用的脂質(zhì)體產(chǎn)品。近20年來,對(duì)載藥脂質(zhì)體在藥物傳遞系統(tǒng)中的研究有了較迅速的發(fā)展，已將脂質(zhì)體用做抗癌藥物的靶向載體，皮膚局部給藥的載體，以及用做化妝品的添加劑。

也有人稱脂質(zhì)體為類脂小球或液晶微囊。類脂雙分子層厚度約4nm。根據(jù)脂質(zhì)體所包含類脂質(zhì)雙分子層的層數(shù)，脂質(zhì)體可分為單室脂質(zhì)體和多室脂質(zhì)體。含有單一雙分子層的泡囊稱為單室脂質(zhì)體或小單室脂質(zhì)體，粒徑約 0.02～0.08μm；大單室脂質(zhì)體為單層大泡囊，粒徑在0.1～1μm之間；含有多層雙分子層的泡囊稱為多室脂質(zhì)體，粒徑在1～5μm之間。

液態(tài)的脂質(zhì)體是一種混懸液乳劑，在貯存過程中可能發(fā)生化學(xué)和物理的變化，如磷脂會(huì)氧化和水解，生成短鏈的磷脂，并在膜中形成具有溶解性的衍生物；同時(shí)由于溫度、光線等影響產(chǎn)生乳析、凝聚、融合、粒徑變大等現(xiàn)象。為了延長貯存期，使脂質(zhì)體物理、化學(xué)穩(wěn)定性增加，可用冷凍干燥方法，把脂質(zhì)體懸浮液制成凍干品。

1978年 Vanleberghe 等報(bào)道采用冷凍干燥法提高脂質(zhì)體的貯存穩(wěn)定性。制成凍干脂質(zhì)體可顯著降低磷脂和藥物的水解和氧化速度，同時(shí)，凍干保護(hù)劑也保持了脂質(zhì)體膜結(jié)構(gòu)的完整性，克服脂質(zhì)體聚集、融合及藥物滲漏等不穩(wěn)定因素，顯著提高貯存穩(wěn)定性。目前，該法已成為較有前途的改善脂質(zhì)體制劑長期穩(wěn)定性的方法之一。脂質(zhì)體冷凍干燥包括3個(gè)過程，即預(yù)凍、初步干燥及二次干燥。凍干脂質(zhì)體可直接作為固體劑型如噴霧劑使用，也可用水或其他適宜溶媒水化重建成脂質(zhì)體混懸液后使用。但預(yù)凍、干燥和復(fù)水等過程均不利于脂質(zhì)體結(jié)構(gòu)和功能的穩(wěn)定。在凍干過程中，冰晶的形成、滲透壓的改變、相分離及相轉(zhuǎn)變等因素均可導(dǎo)致脂質(zhì)體膜折疊、融合、破裂及藥物滲漏。如在凍干前加人適宜的凍干保護(hù)劑，采用適當(dāng)?shù)墓に嚕瑒t可大大減輕甚至消除凍干對(duì)脂質(zhì)體的破壞，復(fù)水后脂質(zhì)體的形態(tài)、粒徑及包封率等均無顯著變化。

脂質(zhì)體在冷凍干燥過程中損傷是不可避免的，特別在凍結(jié)過程中，冰晶的生長將損傷脂質(zhì)體囊泡，從而影響凍干脂質(zhì)體的質(zhì)量。為了提高凍干品的質(zhì)量，首先必須減少凍結(jié)過程中的冷凍損傷。一般而言，脂質(zhì)體只有當(dāng)懸浮物凍結(jié)在水的玻璃相中時(shí)，才能被凍結(jié)而不損壞。這要求加入凍干保護(hù)劑，例如甘露醇、葡聚糖、海藻糖等；還要求快速凍結(jié) (例如用液氮以10℃/min 的速度降溫)。